过量、阿片类药物治疗入院和处方阿片类止痛药的关系:2010-2019年美国

背景和理论基础

1999 - 2010年处方阿片类药物死亡(POD)、阿片类药物治疗入院/成瘾(OTA)和处方阿片类药物销售(POS)之间存在直接相关性(4)(见图1导致疾病控制与预防中心得出结论，POS是POD、任何阿片类药物过量死亡(AOD)、总过量死亡(TOD)和OTA (1- - - - - -14)．

美国卫生与公众服务部(HHS)在2015年宣布:“在美国，阿片类药物处方率和过量死亡率之间存在明显的相关性(7)。”随着指南的发布，当时的疾病控制与预防中心主任汤姆·弗里登表示，“过度开阿片类药物处方——主要用于慢性疼痛——是美国药物过量流行的一个关键驱动因素(1)。”

减少POS一直是CDC、DEA、立法政策制定者、医疗保健系统提供者和从业者减少过量死亡和OTA (1- - - - - -18)．

CDC指南的影响是系统性的。超过40%的初级疼痛诊所不接受长期阿片类药物治疗的患者作为新患者(18)．2021年MME人均使用量降至309 (19这一水平上一次出现是在2000年，而55岁以上患有与年龄相关健康问题的人口自那以来增加了4000万，COVID护理需求“很高”。47个州和哥伦比亚特区都有法律规定受管制物质的使用时间或剂量限制。20.)。”“All 50 states have established prescription drug monitoring programs (PDMPs) (21收集和监视医生、病人和配药信息。自2009年以来，美国每1000名居民每天的吗啡毫克当量(MID)从世界第二下降了48% (22)到2019年的第三位(23)．

美国医学协会(AMA)报告说:“72%的疼痛药物专家说，他们或他们的病人被要求减少他们开出的药物的数量或剂量(24)，作为指导方针的结果。

该准则的目标是减少阿片类药物成瘾和过量死亡，同时确保首先不造成伤害。考虑到“过去四十年来，美国吸毒过量致死的流行病一直在无情地呈指数级增长”，根据美国缉毒局(DEA) (25)，从2016年到2021年，美国过量用药死亡人数增加了近70%，美国每年的过量用药成本为1万亿美元(26)，“重要的是，公共卫生政策和个体患者护理不能基于过时或误导性的信息。

考虑到大量最新数据，2022年指南更新对2016年指南的建议进行了修订和扩展。然而，它继续引用1999年至2010年阿片类药物处方率和过量死亡之间的正相关关系，但没有提及这一关系已经十多年不存在的事实。重要的是，临床实践和监管政策都应以尽可能多的有效数据为基础。本文旨在补充指南更新中包含的新信息，以解决当前POS与OTA、POD、AOD和TOD之间的关系。

POS与OTA、POD、AOD和TOD的直接关联已被HHS和CDC在公共卫生政策、个人患者护理和医生行为的通信中引用，并在国会证词、政府间通信和法律程序中引用，从而使这些关联成为关键的实质性事实。本文对2010年至2019年期间的分析更新了这些重要事实，以避免歪曲或遗漏相关证据。

方法

数据来源说明

数据的局限性

数据限制可能会导致过量死亡人数被高估或低估。2018年《处方阿片类药物过量死亡流行的量化》报告的作者与美国疾病控制与预防中心合作，承认源数据中的系统性错误和遗漏，以及疾病控制与预防中心汇编与药物相关的死亡率数据的方法“可能显著夸大(27处方阿片类药物过量死亡估计(27，28)．2018年，美国疾病控制与预防中心将1999年至2016年处方阿片类药物死亡人数的估计减少了4.8万人或19.5%，2016年的估计减少了1.5万人或47.3% (27，28)．

影响过量死亡准确性的混杂因素是“经常涉及多种药物”(27)，在死后血液毒性筛查中检测到的阿片类药物来源尚不清楚(例如，合法处方与非法获取)，以及其他问题(27，28)．对于这种情况和/或当多种情况导致过量死亡时，将根据医生的最佳医疗意见(29)。”

本文使用了CDC指南所依据的相同数据源。因此，这里提供的分析结果至少是可靠的，并且受到与CDC从他们自己的1999-2010年的分析中获得的相同的限制，如果他们选择对2010-2019年的最近十年进行分析的话。因此，应用了以下来源。

吸毒过量死亡(全国);总过量死亡、任何阿片类药物过量死亡和处方阿片类药物过量死亡（30.): 1999-2019年数据来自Drugabuse.gov，发布于2021年。根据《国际疾病分类》第十版对死亡进行分类。药物过量死亡的基本死因代码为X40-X44、X60-X64、X85和Y10-Y14。以下多种死因代码用于确定特定药物类型:T40.2为天然和半合成阿片类镇痛药，T40.3为美沙酮，T40.4为美沙酮以外的合成阿片类镇痛药。2021年1月10日进入https://www.drugabuse.gov/sites/default/files/Overdose_data_1999-2019.xlsx．

阿片类药物过量死亡粗率(美国各州)（31): 1999-2019年数据来自美国国家卫生统计中心CDC。1999-2019年的基本死亡原因来源于2020年发布的CDC WONDER在线数据库。数据来自1999-2019年多重死因死亡档案，由57个生命统计管辖区通过生命统计合作方案提供的数据汇编而成。使用基本死因代码X40-X44, X60-X64, X85和Y10-Y14进行识别。访问2021年2月7日12:01:39从http://wonder.cdc.gov/ucd-icd10.html．

阿片类药物/阿片类药物治疗入院(全国)（32): 2006-2008年数据来源于行为健康统计和质量中心药物滥用和精神健康服务管理局，" 2000-2010年治疗事件数据集"。国家药物滥用治疗服务准入。DASIS系列S-61，美国卫生和公众服务部出版号(SMA) 12 - 4701。马里兰州罗克维尔:物质滥用和精神健康服务管理局(samhsa.gov)， 2012。43页。2021年4月18日从治疗发作数据集(TEDS)访问2000 - 2010(samhsa.gov)。

阿片类药物/阿片类药物治疗入院(全国)（33): 2008-2018年数据来自药物滥用和心理健康服务管理局，行为健康统计和质量中心，“治疗事件数据集(TEDS): 2018年”。接受和退出公共资助的药物使用治疗。马里兰州罗克维尔:2018年ted年度报告。药物滥用和精神卫生服务管理局(samhsa.gov)， 2020年。表1.1。2021年4月18日https://www.samhsa.gov/data/sites/default/files/reports/rpt31097/2018_TEDS/2018_TEDS.html#PSU．2018ted年度报告(samhsa.gov)。

阿片类药物的处方;人均MME(全国)（34): 2006-2013年数据来源CDC，《药物相关风险和结果年度监测报告-美国监测特别报告》0.2019 CDC，美国卫生与公众服务部。2019年11月1日出版。第115页。2021年1月10日https://www.cdc.gov/drugoverdose/pdf/pubs/2019-cdc-drug-surveillance-report.pdf．

阿片类药物的处方;人均MME(国家)(35): 2014 - 2018年数据来自Statista，“2014 - 2018年美国人均吗啡毫克当量年度分配量(MME)”，2014 - 2018年美国人均MME。Statista。2021年5月28日。2021年7月8日https://www.statista.com/statistics/753284/number-of-mme-dispensed-per-capita-in-us/．

阿片类药物的处方;人均MME(国家)(36): 2019年数据来自IQVIA研究所，《美国处方阿片类药物趋势》，研究所报告，2020年12月16日。页。2021年1月10日https://www.iqvia.com/insights/the-iqvia-institute/reports/prescription-opioid-trends-in-the-united-states．

阿片类药物的处方;每100人中阿片类药物分配率(美国各州)（37): 2006-2019年数据来自美国疾病控制与预防中心阿片类药物分配率地图，药物过量，“疾病控制与预防中心伤害中心。2021年2月9日从https://www.cdc.gov/drugoverdose/rxrate-maps/index.html．

阿片类药物销售额kg/10,000(全国):在2006年至2018/2019年期间，这些数据尚未公开。相反，我们通过单独计算人均MME来检查阿片类药物处方。

统计方法

目标1:评价人均MME作为年度处方阿片类药物销售额的合法替代指标

美国疾病控制与预防中心利用年度处方阿片类药物销售来支持该指南(图1)．自2010年以来，处方阿片类药物的年度销售数据并不容易获得。然而，人均MME数据可从2006年至2019年获得，并提供了一个合理的替代品。从CDC图表中可视化提取年度销售数据，并使用简单线性回归分析将其与人均MME数据相关联。分析的目的是评价人均MME作为年度处方阿片类药物销售的合法替代指标。

目标2:评估总过量死亡、任何类阿片过量死亡、处方类阿片过量死亡和类阿片治疗入院和人均类阿片销售/MME之间关系的强度和性质

与CDC使用的方法一致，简单的线性回归模型拟合数据。将阿片类药物年度销售额(即人均MME)作为自变量，分别拟合四个因变量(TOD、AOD、POD和OTA)中的每个模型。每个因变量拟合两个模型。一个模型涵盖了原始CDC图表中所显示的年份(其中可获得人均MME数据)(2006-2010年)，第二个模型涵盖了自CDC图表公布以来的年份(2010-2019年)。

对于这两个目标，所有回归模型中关系的强度和性质使用以下三个标准进行评估:

1)回归模型的显著性(总体P值),

2)模型拟合质量(R²),

3)线性斜率系数的符号(+或-)。

所有模型均使用SAS/STAT软件Version 9.4中的PROC REG进行拟合。

结果与讨论

利用图形分析法对CDC原始图表数据进行重构。从原始CDC图表重建的处方阿片类药物年度销售额与公开的人均MME值高度相关(R²= 94%)。人均MME比疾病控制与预防中心最初使用的数据更近几年可用，因此在所有后续分析中使用该数据代替处方阿片类药物年度销售额。

在疾病控制与预防中心原始图表所涵盖的年份(其中有人均MME数据，即2006-2010年)中，疾病控制与预防中心关于TOD、AOD、POD和OTA与处方阿片类药物年度销售(即人均MME)之间的正/直接关系的主张得到了验证(91% <R²<97%)，具有统计学意义的正斜率。

然而，近年来(即2010-2019年)，美国疾病控制与预防中心关于持续直接关系的断言是站不住脚的。TOD、AOD、POD和OTA与处方阿片类药物年度销售额(即人均MME)之间的关系要么不存在，要么显著负/负(图2，3.)．

所有回归模型的结果载于表1．

2010年以来的全国趋势在绝大多数州都是相似的。在2010年至2019年期间，在38个州，AOD与处方阿片类药物年度销售额之间存在统计上显著的负相关(95%置信水平)，只有2个州存在显著的正相关。十(5)在2010-2019年期间，过量死亡和处方阿片类药物销售之间没有表现出显著的(95%置信水平)关系(表2)．

该指南向临床医生强调，基于“阿片类药物剂量与过量风险相关的证据”，即“阿片类药物剂量越高，过量风险越高”，阿片类药物剂量应限制在不超过90 MME/天(2)．

现有数据不支持这一建议。2010年至2019年，在接受至少90 MME/天剂量的患者中，对POS的TOD、AOD和OTA的回归分析显示显著的负相关关系，表明在这一高剂量队列中，较低的POS并不对应较低的死亡率。与全国结果一样，该队列中按需天数与POS之间的关系并不显著(表3)．

结论

用于证明1999年至2010年间CDC指南和指南更新的直接相关性已不复存在。从2010年开始，人均阿片类MME (POS)没有“明确相关性”(7)或“平行移动”(2)或“in lockstep”(8)与OTA, POD, AOD或TOD。2010年，这种关系从直接变为反向。这些结果适用于国家层面，适用于绝大多数州，甚至适用于接受阿片类药物剂量大于指南中建议的最大剂量(远远低于指南更新中建议的减少后的最大剂量)的患者。根据本文的结果和阿片类药物死亡的当前趋势，指南和指南更新中提出的削减POS以减少TOD、AOD、POD和OTA的政策是毫无根据和无效的。

2019年，DEA得出结论:“如果没有有效的新干预措施，这种可预测的指数增长的总体模式可能会持续到未来”(25)．政府资源应用于查明吸毒成瘾和吸毒过量死亡的根本原因，然后应用于一种有效的方法，不断减少吸毒成瘾和吸毒过量死亡。

合理的判断将要求跟踪和报告自指南或指南更新以来个人的慢性疼痛患者结局(死亡、自杀、福利回报、报告的疼痛、功能等)。然而，似乎没有公开的证据表明需要或计划建立监测程序来衡量和确认结果。PDMP记录可为接触和调查长期阿片类药物治疗患者的随机样本提供依据，以确认其同意、检查其状态并评估迄今为止政策的有效性。

本文提出的分析结果有助于告知公众、立法者和医学界，自2010年以来，POS与OTA、POD、AOD和TOD没有直接关联。声明和/或暗示POS与OTA、POD、AOD和TOD直接相关的指南基础、指南更新、公共卫生政策沟通、个体患者护理、医生行为、国会证词和政府间沟通是无效的。根据已有十年的现有关系，指南、指南更新和公共卫生政策应在承认这一重要信息的同时予以纠正/更新，以避免歪曲或遗漏相关证据。

作者的贡献

LA获得了手稿中使用的所有数据。BC使用回归分析分析数据。两位作者对手稿的起草贡献相同。

的利益冲突

作者BC受雇于美国卡尔咨询公司。

其余作者声明，该研究是在不存在任何可能被解释为潜在利益冲突的商业或金融关系的情况下进行的。

出版商的注意

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参考文献